Medicinal composition having an antiviral effect

专利摘要:

公开号:WO1983000013A1
申请号:PCT/JP1982/000242
申请日:1982-06-22
公开日:1983-01-06
发明作者:Ltd. Mochida Pharmaceutical Co.；Haruo Ohnishi；Kazuo Yamaguchi；Yasuo Suzuki；Ei Mochida
申请人:Mochida Pharm Co Ltd；
IPC主号:C07D295-00

专利说明:
[0001] 明 細
[0002] 発 明 の 名 称
[0003] 抗 ゥ ィ ル ス作用を有する医薬 II成物
[0004] 技 一術 —分 一 野
[0005] 本発明は抗ウ イ ル ス作用を有する医薬組成物に関する も のであ る。
[0006] 背 景 技 銜
[0007] 現在、 ウ ィ ル ス性疾患に対しては主に ワ ク チ ン が用い られているが、 ワ ク チ ンは遅効性であ ] 、 予防的 使用
[0008] 10に限 られている。 しか も 、 対象と る ウ ィ ル ス の抗原性 が変異する こ と も あるため、 ワ ク チ ン の効果は必ず し も 十分ではな い。
[0009] 発一明 の 一開 示
[0010] 本発明者 らは、 速効性で治療効果を有する抗 ウ ィ ル ス⁵性医薬を提供すべ く 鋭意研究 して来た。 その結果、 ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル ハ □ ゲノ安息香漦誘導体がこ の 目 的に合致 する こ と を見出 し、 本発明 を完成 した。
[0011] すなわち、 本発明は有効成分と して式（I) ： 。 ( I) ₂ N 、. R
[0012] 〔 式中、 Xおよ び Y は互いに独立 して水素 子、 弗素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 ア ミ ノ基ま たはニ ト ロ 基を 表わし、 Riは水素原子ま たは低級ア ル キ ル基を表わ し、 R₂は水素原子、 ア ミ ノ基、 低級ア ルキ ル基、 ヒ ド π キ シ ア ル キ ル基、 低級ア ^ コ キ シ基、 ァ リ ー ル基、 グァ ニ ル 基、 グァ - ジ ノ 基、 ゥ レ イ ド基、 才 キ サモ イ ル ァ ミ ノ 基、 ク □ ル置換した ピ リ ダジノ ア ミ ノ基を表わすかま たは およ び R₂は式中の窒素原子と と も に炭素原子数 4 ま たは 5 の飽和複素環基 （ 但し炭素原子が 1 つの ¾素原子ま た は^置換のあるいは低級ア ル キ ル基で置換された窒素原 子で置換されて も 良い。 ） を形成 してお ]3 、
[0013] Rsは水素原子、 シク ロ へキ シ ル基、 ベ ン ジル基、 ァ リ ル基ま たは炭素原子数 1 ない し 1 2 の直鎖も し く は分岐 したア ル キ ソレ基を表わす。 但 し、 3 - ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル - 4 - ハ 口 ゲ ノ安息香酸を涂く 。 〕 で表わされる ァ ミ ノ ス ル ホ - ルハ π ゲノ 安息香酸誘導体およ びその薬理学的 に許容 し う る塩を含有する抗ゥ ィ ルス作用を有する医薬 成物を提供する も のである。
[0014] 本発明の医案組成物の主成分である式（I)の化合物は次 の よ う に して製造でき る。 するわち、 式（I)において R₃が 水素原子を表わす化合物は、 ハ D ゲノ安息香漦をク π Π ス ノレ ホ ン酸中でカロ熟する こ と によ ク 口 □ ス ソレ ホ ニ ノレ ハ ロ ゲノ安息香酸が得られる （ Brit . 8 9 6 1 , 1 3 7 )。 こ の様に して得たク 口 口 ス ル ホ 二 ル ハ ロ ゲノ安息香-载と 、
[0015] HN
[0016] - で表わされる了 ミ ン類を室温で水、 ジォキサ ン、
[0017] R₂
[0018] THF ( テ ト ヒ ド ロ フ フ ン ) 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 シク ロ ノレ
[0019] ' O PI メ タ ン 、 ベ ン ゼ ン等の溶媒、 又は水と これ ら有機溶媒 と の混合溶媒中で、 苛性ソ ーダ、 苛性カ リ 、 炭酸ソ 一ダ、 炭酸カ リ 、 重炭酸ソ ーダ等の無機塩基、 ま たは ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン等の有機塩基を脱酸剤 と して用いる か又は、 自 身を脱酸剤と して用いて反応させる
[0020] こ と に よ ] 合成で き る。
[0021] 式（I)において R₃が水素原子以外の意味を表わすァ ミ ノ ス ル ホ ニ ル ハ ロ ゲ ノ 安息香酸エ ス テ ルは、 次の よ う に し て製造で き る。 すな わ ち、 ハ ロ ゲノ ア ミ ノ ス ル ホニル安 息香酸を塩化チ才ニル中で加熱する こ と に よ ってハ 。 ゲ ノ ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル安息香酸ク ロ ラ イ ドが得られる （ 英 国特許第 ¹ 5， 2 5 9号） 。 こ の様に して得たハ 口 ゲノ ア ミ ノ ス ル ホニル安息香酸ク ロ ラ イ ドと 次式（I) ： 5 R ^ OH (fl)
[0022] ( 式中、 R は前記式（I)で R₃に与えられた水素原子以外 の意味を表わす。 ） で表わされる ア ル コ ー ル類を室 あ るいは必要 ¾ らば加熱条件下で ジ才 キサ ン 、 テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 、 ク G ロ ホ ノレ ム 、 ジク ロ ノレ メ タ ン 、 ベ ン ゼ ン等 。の溶媒中で反応させるか、 式（Π)のアルコ ール 自身を溶媒 と して反応させる こ と に よ ] 製造する こ とができ る。
[0023] この よ う に して製造したァ ミ ノ ス ル ホ ニルハ ロ ゲノ安 息香駭誘導体の物理化学的性状を第 1 表に示す。
[0024] 0MPI W1PO 第 1 表 物理化学的性状 化合物 化 合 物 名 融点 性 質
[0025] 4一クロロ ー 3 -メチルァ 白色結晶性 末
[0026] 2 5 6. 5〜
[0027] ベンゼン、 へキサンに不溶 ミノスルホ-ノ^害、香酸 2 3 9
[0028] 熱水、 メタノールに可溶
[0029] 4一クロロ ー 3 -ェチノレア 白色結晶性粉末
[0030] 1 9 0. 5 ~
[0031] 2 ンゼン、 へキサン 不溶 ミノスノレホニノレ安.害、香鼓 1 5
[0032] 熱水、 メタノールに可溶
[0033] 4一クロロ ー 3 -シメチノレ 2 4 & 5〜 白色結晶 粉末
[0034] 3 ベンゼン、 へキサン 不溶 ァミノスソレホ 2 4 9. 5
[0035] 熱水、 メタノールに可溶
[0036] 4一クロロ ー 3 -メ トキシ 白色結晶性翁末 "
[0037] 2 0 5〜
[0038] 4 ンゼン、 へキサン 不 ァミノスルホ-ル安息香鼓 2 0 6
[0039] 熟水、 メタノ一ルに可溶
[0040] 4一クロロー 5 -ヒ ドロキ 1 7 7〜 白色結晶性 ¾末
[0041] シェチノレ了ミノスノレホニノレ ベンゼン、 へキサンに
[0042] 1 7 8
[0043] 熱水、 メタノールに可溶
[0044] 4一クロ口 - 3 - N -メチル 白色結晶性.粉末一
[0045] 1 5 5.5 ~
[0046] ヒドロキシェチノレ了ミノ レ ベンゼン、 へキサン κ:^}^
[0047] 1 5 6. 5
[0048] ホニノ 息香酸 熱水、 メタノールに可溶
[0049] 2 8 0. 5 ~
[0050] 4一クロロ ー 5一ヒドラジ 白色結晶性
[0051] 2 8 8 ベンゼン、 へキサン ノスルホニル安息香該 に不溶
[0052] ( d e c) 熟水、 メタノールに可溶
[0053] 4一クロ口 - 3 -イソブロ
[0054] 1 8 9〜 白色結晶 fe 末
[0055] ピノレアミノスノレホ 害、 ベンゼン、 へキサン^
[0056] 1 9 1
[0057] 熟水、 メタノールに可溶
[0058] 3 -ァニリノスルホ =ル- 2 0 8〜 白色結晶性"^末— ― ' 4一クロ口安息香該 ベンゼン、 へキサンに不溶
[0059] 2 1 0
[0060] 熱水、 メタノールに可溶
[0061] 4ーク α π - 3一 〔 2 - ( 6
[0062] -クロロピリタ-ジン - 3 -ィ 1 8 6〜 白色結晶 末 ― 一
[0063] 1 0
[0064] ノレ） ヒドラジノ一 1 ーィノレ:！ ベンゼン、 へキサンに不溶
[0065] 1 8 8
[0066] レホニノ 息香漦 熱水、 メタノールに可溶
[0067] 4一クロロ ー 3 -モルホリ 1 8 7〜 白色結晶性 末
[0068] 1 1 ベンゼン、 へキサンに^^ ノスルホニノ^息香鼓 1 8 9. 5
[0069] 熱水、 メタノールに可溶
[0070] 0MPI 化合物 化 合 物 名 融点 C 性 質
[0071] 4 -クロ口— 3 - (ピロリ -白色結晶性粉末
[0072] 2 3 7〜
[0073] 1 2 ジ二ノレ一 1 -スノレホ ·=!ノレ) ベンゼン、 キサンに^^
[0074] 2 3 9
[0075] 熱水、 メタノ一ルに可溶
[0076] 4一クロロー 5 _ ( 4 -メチ 白色結晶性粉末
[0077] 1 2 0〜
[0078] 1 3 ルビペラジン - 1 —イノレ) ス ベンゼン、 へキサン i ^ ^
[0079] 1 2 1
[0080] ノレホ-ル安息香酸 熱水、 メタノールに可溶
[0081] 2 -ァミノ— 5—アミノス 白色結晶性粉末
[0082] 1 4 ノレホニノレ - 4一クロ口女 〉3 0 0 ベンゼン、 へキサン { 不溶 熱水、 メタノ一ノレに可溶
[0083] 5 -アミノスノレホニノレ- 4 白色結晶性粉末-
[0084] 2 3 4〜
[0085] 1 5 ーク α π - 3—二卜口 ンゼン、 へキサン (C ¾
[0086] 2 3 6
[0087] 熱水、 メタノールに可溶
[0088] 5 -アミノスノレホニノレ一 4 白色結晶 粉末 " "
[0089] 2 4 2〜
[0090] 1 6 一クロロ ー 2 —フルォ口 ベンゼン、 へキサンに^ ¾
[0091] 2 4 5
[0092] 熱水、 メタノールに可溶
[0093] 5 -アミノスノレホ-ノレ一 2 白色結晶性粉末
[0094] 2 4· 5〜
[0095] 一クロ口 一 4 —フノレオ口 ンゼン、 へキサン
[0096] 2 4 8
[0097] 熱水、 メタノールに可溶
[0098] 5 -アミノスルホ二ノレ - 2 白色結晶性粉末
[0099] 2 2 0〜
[0100] 1 8 -ブロモ - 4 -クロ口安宿、 ンゼン、 へキサン {C^F¾
[0101] 2 3 4
[0102] 熱水、 メタノールに可溶
[0103] 5 -了ミノスノレホ二ノレ一 白色結晶性粉末
[0104] 2 3 2—
[0105] 1 9 2， 4 -ジクロ 口安息香該 ベンゼン、 へキサンに不溶 _:
[0106] 2 3 5. 5
[0107] 熱水、 メタノ一ルに可溶 · 白色結晶性粉末 -
[0108] 3一ア ミ ノスノレホニノレ-
[0109] 2 0 2 ό ό ベンゼン、 へキサン ^^
[0110] 4, 5 -ジクロ口安息香該
[0111] 2 6 8 熱水、 メタノールに可溶
[0112] 2， 4 一ジクロ ロ ー 5 -グ 白色結晶性粉末 '
[0113] 2 5 2〜
[0114] 2 1 了 -ジノスルホニル安息 ベンゼン、 へキサンに^^
[0115] 2 5 4
[0116] 熱水、 メタノールに可溶
[0117] 2, 4 -ジクロ ロ — 5 -グ 1 9 8〜 白色結晶性粉末
[0118] 2 2 了二ジノ了ミ ノスソレホニ 1 9 9 ベンゼン、 へキサンに^^
[0119] ル安息香酸 ( d e c ) メ タノ一ルに可溶
[0120] U K t A
[0121] OMPI 化合物 化 合 物 名 性 質
[0122] 2, 4 -ジクロロ - 5 -セミ
[0123] 2 2 0 白色結晶性粉末
[0124] 2 5 カルノ ジドスルホ-ノレ安害、 ベンゼン、 へキサン ;
[0125] ( d e c)
[0126] 熟水、 メタノールに可溶
[0127] 2, 4 -ジクロロ一 5 - ( 2 2 1 7〜 白色結晶倥粉末
[0128] 2 4 ―才キサモイルヒドラジン 2 1 9 ベンゼン、 へキサンに不溶 スルホニル）安息香漦 ( d e c} 熱水、 メタノールに可溶
[0129] 5一アミノスルホニルー 5 2 4 2〜 白色結晶牲粉末 一
[0130] 2 5 ベンゼン、 へキサンに不溶 -クロ ^π安息香酸 2 4 3
[0131] 熱水、 メタノールに可溶
[0132] 5 -ァミノスルホ-ノレ - 5 2 4 1 ~ 白色結晶性粉末
[0133] 2 6 ベンゼン、 へキサンに不溶
[0134] -ブロモ安息香黢 2 4 4
[0135] 熱水、 メタノ一ルに可溶
[0136] 2 -アミノスルホニル- 5 1 6 2〜 白色結晶性粉末—
[0137] 2 ベンゼン、 へキサン
[0138] ーク π π に不溶
[0139] 1 6 5. 5
[0140] 熱水、 メタノールに可溶
[0141] 3 -アミノスルホ二ノレ一 4
[0142] 1 2 2〜
[0143] 2 8 -フルォ口安息 ¾^メチル
[0144] 1 2 4 白色結晶性粉末 エステル
[0145] . 3 —アミノスンレホ二ノレ一 4
[0146] 1 8
[0147] 2 9 -プロモ安息香酸ィソブロ
[0148] 1 9 0 白色 晶性粉末 ヒルエステル
[0149] 3 -ァミノスノレホニノレ一 4
[0150] 1 0 0〜
[0151] 5 Q -ブロモ安,害、香鼓 - n -ブ
[0152] 1 0 5 白色结晶倥粉末 チノレエステノレ
[0153] 5 -了ミノスノレホニノレ -
[0154] 2 0 1. 5
[0155] 3 1 2， 4 -ジクロロ安息香該メ 〜
[0156] 2 0 4 白色^晶性粉末 チノレエステル
[0157] 5 .-アミノスノレホニノレ— 2,
[0158] 1 2 4- 5 2 4 -ジクロ口安害、香該ェチ
[0159] 1 2 6. 5 白色^晶性粉末 ノレエステル
[0160] ； 5 -アミノスノレホニノレー 2,
[0161] 1 2 4
[0162] 3 5 4 -ジクロ口安害、香漦- n
[0163] 1 2 6. 5 白色結晶性粉末
[0164] . ーフロ ヒノレエステノレ
[0165] OMPI 化合物 化 合 物 名 . 融点 c 性
[0166] 5 -ァミノスノレホニノレ - 2,
[0167] 1 4 9. 5〜
[0168] 3 4 ' 4 —ジクロ口安息香酸ィソ 白色結晶性粉末
[0169] 1 5 1
[0170] ブ口ヒルエステル
[0171] 5 —アミノスノレホニノレ一 2，
[0172] 9 0〜
[0173] 3 5 4 -ジクロ口安害、香酸- n 白色結晶性粉末
[0174] 9 2
[0175] -プチノレエステル
[0176] 5 -アミノスノレホニノレ- 2,
[0177] 1 3 7. 5 ~
[0178] 3 6 4 -ジクロ口安,害、 - sec 白色結晶性粉末
[0179] 1 4 2
[0180] 一ブチルエステノレ
[0181] 5 -アミノスノレホニノレ— 2,
[0182] 8 1〜
[0183] 3 4—ジクロ口安,害、香酸一 n 白色結晶性粉末
[0184] 8 6
[0185] -ォクチノレエステノレ
[0186] 5 -ァミノスノレホニノレ - 2，
[0187] 1 5 0〜
[0188] 5 8 4 -ジクロ口安,害、^ ¾シク 白色結晶性粉末
[0189] 1 3 3
[0190] ： αへキシルェステル
[0191] 5 -アミノスノレホニノレ- 2,
[0192] 1 ό 1. 5〜
[0193] 3 9 4 -ジクロ口安,害、香酸ベン 白色結晶性粉末
[0194] 1 6 3
[0195] ジルエステノレ
[0196] 5 -アミノスノレホニノレ— 2,
[0197] 1 0 9〜
[0198] 4 0 4 -ジクロロ安息香酸ァリ 白色結晶性粉末
[0199] 1 1 2
[0200] ノレエステノレ
[0201] 5 -了ミ ノスノレホニノレ― 4 1 5 7 ~
[0202] 4 1 一クロロ ー 2 —フノレ才口安 1 ό 1 白色結晶性粉末 息香該メチルェステル
[0203] 5 -アミノスノレホニノレー 2
[0204] 1 2 5 ~
[0205] 4 2 —クロロー 4一フノレ才ロ安 白色結晶性^末
[0206] 1 2 9
[0207] ' 、 ¾¾ェチノレエステノレ 以下、 この よ う に して製造されたァ ミ ノ ス ル ホ ニ ル ハ
[0208] ° ゲノ 安息香酸誘導体の有効性、 安全性、 用法およ び用 量について説明する。 実験例 ¹. 培養細胞における抗 ウ ィ ル ス作用
[0209] Ma r k s に よ 記載された方法 ( An t im i c r o b . Age n t s C emo ther . 6 卷， 3 4 頁〜 3 8 頁、 1 974 年 ） に準じ た。
[0210] 単層培養したィ ヌ 腎細胞 （MD CK )、 サ ル 腎細胞 （Vero) および ヒ ト胎児肺細胞に 0. 2 jb ゥ シ血请ア ルブ ミ ンを含 5むィ ー グル培地および被検化合物の希釈液を注ぎ、 前述 のィ ー グル培地で希釈 した ウ ィ ルス液をカロえて 0. 2 m l と し、 5 % 炭酸ガ ス下、 3 7 Όで 2 〜 3 日培養 した。
[0211] 1 0 TCIDso ウ ィ ルス に よ 生じる細胞変性を完全に抑 制する被検化合物の最小有 ¾¾度を求めた結杲を第 2表 。に示す。
[0212] 用いた ゥ ィ ル スは次の ごと く である。
[0213] ィ ン フ ル ェ ン ザ A_₀ A
[0214] ィ ン フ ジレ エ ン ザ B
[0215] ィ ン フ ノレ ェ ン ザ A_2 C
[0216] 5 ィ ン フ ル ェ ン ザ B D
[0217] ノ ライ ンフノレェンザ 3 E
[0218] コ F
[0219] コ ク サ ッ キ ー B₅ G
[0220] ラ イ ノ H
[0221] 0 レスピレイ ト リ ー
[0222] 永痕铨 口 内 炎
[0223] ΟΜΡΙ 第 2表 in vi tro抗ウィルス作用
[0224]
[0225] 1 30 300 300 300 300 300 1 00 300 300 500 2 30 300 500 300 300 300 300 300 1 00 300 3 30 300 300 500 500 300 300 300 500 300 4 30 500 500 1 00 300 300 300 300 300 50 Q 5 30 500 1 00 500 1 00 300 300 300 1 00 300 6 50 500 500 300 300 1 00 300 300 300 300
[0226] 1 0 500 1 00 1 00 300 300 300 300 300 1 00
[0227] 8 30 1 00 300 300 300 300 300 300 300 300 9 50 500 300 300 300 300 100 300 300 300 0 30 500 500 500 500 1 00 300 300 300 500 1 50 300 300 500 '300 1 00 300 300 300 300 2 30 500 500 300 300 300 1 00 500 300 300 5 1 0 1 00 300 1 00 300 500 100 300 300 300 4 30 1 00 300 300 300 500 300 300 300 500 5 30 300 300 300 300 1 00 300 300 300 300 6 30 500 300 300 300 300 50 300 300 1 00 7 30 500 500 300 500 300 300 300 300 300 8 30 300 30 300 500 3 30 300 300 500 9 1 0 300 ' 500 1 00 1 00 1 00 1 00 1 00 30 1 00 0 1 0 1 00 1 0 1 00 50 1 00 500 30 500 30 1 1 00 300 300 300 3 QO 300 300 1 00 300 300 2 1 00 300 1 00 300 300 1 00 500 500 1 00 300 3 1 00 300 300 300 1 00 300 300 300 500 300 4 1 00 300 500 300 500 300 500 1 00 300 300 5 30 50.0 300 1 00 300 500 300 500 100 300 6 30 300 500 300 300 1 00 300 300 300 300 7 50 300 30 1 00 300 300 300 1 00 300 300 化合物 1 〜 2 7 は、 化合物毎にその作用する ウ ィ ル ス に特異性を有する も の のいずれの化合物も 巾広い.抗 ウ イ ル ス作用を示した。
[0228] 実験例 2 マ ウスのィ ン フノレェンザ ウ イ ソレス
[0229] 染死防禦作用
[0230] イ ン フ ル ェ ン ザ A₀ウイ ルスを 1 群 1 0 匹のマ ウ ス に経 鼻接種後、 被検化合物を 1 日 ² 回、 ^{1 4} 日間腹腔内ま た は経口投与し、 1 5 日 目 の生存率を観察した。 結杲を第 3 表および第 4 表に示す。
[0231] 第 3 表 腹腔内投与実験
[0232] m
[0233] 被検化合物 直 生存率 被検化合物 ' 用 率
[0234] 対 照 0 1 5 1 0 0 5 0
[0235] 1 1 α ο 4 0 1 6 1 0 0 5 0
[0236] 2 1 0 0 4 0 1 7 1 0 0 4 0
[0237] 3 1 Q 0 4 0 3 0 5 0
[0238] 1 8
[0239] 4 1 0 0 5 0 1 0 0 7 0
[0240] 5 1 0 0 4 0 1 0 4 0
[0241] 1
[0242] 6 1 0 0 6 0 3 0 5 0
[0243] 1 0 3 0 1 0 4 0
[0244] 7
[0245] 3 0 5 0 2 0 3 0 ό 0
[0246] 8 1 0 0 4 0 1 0 0 7 0
[0247] 9 1 0 0 4 0 2 1 - 1 0 0 4 0
[0248] 1 0 1 0 0 4 0 2 2 1 0 0 4 0
[0249] 1 1 1 0 0 5 G 2 5 1 0 0 4 0
[0250] 1 2 1 0 0 4 0 2 4 1 0 0 4 0
[0251] 1 0 4 0 2 5 1 0 0 4 0
[0252] 1 3
[0253] 3 0 5 0 2 6 1 0 0 4 0
[0254] 1 4 1 0 0 4 0 2 7 1 0 0 4 Q
[0255] OMPI 表 経口投与実験
[0256] · ズレ
[0257] F田B 里 ： 生存率 被検化合物 m
[0258] ru 拳 m. ±fc：廿华 /"k-9
[0259] 対 照 0 1 6 3 00 50
[0260] 1 3 0 0 5 0 1 7 3 0 0 4 0
[0261] 2 3 0 0 5 0 1 00 5 0
[0262] Q
[0263] 5 3 0 0 5 0 3 0 0 7 0
[0264] .一 - -- - ― 一
[0265] 4 3 0 0 4 0 3 0 4 Q a
[0266] 1
[0267] 5 3 0 0 5 0 1 0 0 ό 0
[0268] 6 3 0 0 4 0 3 0 4 0
[0269] 1 0 0 4 0 20 1 0 0 ό Q
[0270] 1
[0271] 5 0 0 6 0 3 0 0 8 0
[0272] 8 ■ 3 00 4 0 2 1 300 50
[0273] 9 3 0 0 4 0 2 2 3 0 0 - 40
[0274] 1 0 3 00 4 0 23 ' 30 0 4 0
[0275] 1 1 - 3 0 0 5 0 2 4 3 0 0 50
[0276] 1 2 3 00 4 0 25 3 0 0 5 0
[0277] 1 0 0 5 0 2 ό 3 0 0 5 0
[0278] 1 3
[0279] 300 7 0 2 7 3 0 0 4 0
[0280] 1 4 3 0 0 5 0
[0281] 1 5 3 00 50 化合物 1 2 7 はいずれも 感染死防禦作用を示し、 特 に、 化合物 7 1 3 1 8 1 9 よ び 2 0 は桎めて強力る 作用を示 した。
[0282] 実験例 3 ： イ ン フ ル エ ン ザ A/WS N ウ ィ ル ス感染防禦作用 ィ ン フ ル ェ ン ザ A/W S N ウ ィ ル スを 1 1 0 匹のマ ウ スに経鼻接種 し、 その 1 時間後に被検化合物を 1 回、 腹 腔内投与 した後、 1 5 日 目 の生存率を観察 した。 結杲は
[0283] OMPI 第 5 表に示す。 ま た、 経鼻接種後被検化合物を マ ウ ス に 経口投与 し、 1 5 日 目 の生存率を観察 した。 結杲は第 ⁶ 表に示す。
[0284] 表
[0285] ■ レ ^.. ½ β-左 ¾
[0286] m田 县 ：
[0287] 里 王仔 ½■ AV Hn 田Ή 罢里
[0288] コント Π―ノレ 0 3 0 3 0
[0289] • ― ύ 6
[0290] 1 0 0 4 0 1 0 0 4 U
[0291] 3 0 40 1 0 5 0
[0292] 28 3 7
[0293] 1 0 0 5 0 5 0 ό 0
[0294] 1 0 5 0 3 0 3 0
[0295] 3 0 38
[0296] O z n U n n U n U 4 nリ
[0297] - -
[0298] 3 0 3 0 3 0 3 0
[0299] 54 4 1
[0300] Ί t n u n u 斗 υ Ί u u KJ n U
[0301] ½· ώη 田 - /f ~Pr ¾ ム ¾77 田 鸟 土
[0302] 7¾∑ Z
[0303] コント ール 0 1 0 0 50 ό 5
[0304] 了マンタシン 3 0 0 4 0 3 0 0 6 0
[0305] 1 0 0 5 0 5 0 40
[0306] 29 3 5
[0307] 3 0 0 4 0 1 0 0 6 0
[0308] 30 5 α 30 50
[0309] 3 0 3 7
[0310] 1 0 0 60 1 0 0 70
[0311] 1 0 0 4 0 1 0 0 5 0
[0312] 3 1 3 9
[0313] 3 0 0 5 Q 3 0 0 4 0
[0314] 1 0 0 4 0 1 0 0 40
[0315] 3 2 42
[0316] 3 0 0 5 0 3 0 0 50 上表の如 く いずれの場合 も 被検化合物投与群は、 対照 例に比較 して格段に生存率が高 く 、 ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル安 息香酸エ ス テ ル誘導体の有効性が確認された。
[0317] 実験例 4 ： ィ ン フルェ ンザ BZG L ゥ ィ ルス感染防禦作用
[0318] 5 イ ン フ ル ェ ン ザ BZG L ウ ィ ル スを 1 群 1 0 匹のマ ウ ス に経鼻接種し、 その 1 時間後に被検化合物を 1 回、 経口 投与 した後、 1 5 日 目 の生存率を観察 した。 結杲を第 ⁷ 表'に示す。
[0319] 10 被検化合物 用 量 生存率 被検化合物： 用 量 生存率 コント π—ル 0 1 0 0 4 0
[0320] 3 3
[0321] .了マンタジン 5 0 0 3 0 3 0 0 5 0 ·
[0322] 1 0 0 . 3 0 3 0 4 0
[0323] 2 9 3 5
[0324] 3 0 0 4 0 1 0 0 6 05 5 0 6 0 3 0 5 0
[0325] 3 0
[0326] 3 0 0 7 0 1 0 0 8 0
[0327] 1 0 0 4 0 1 0 0 5 0
[0328] 3 1 4 1
[0329] 3 0 0 5 0 3 0 0 5 0 上表の如 く 被検化合物はいずれ も感染死防禦作用を示oし、 特に化合物 5 0 ， 3 5 , 5 7は極めて強力な作周を示し ± 。
[0330] 実験例 ⁵ ： コクサツキ一 B 1 ウイルス感染防禦作后
[0331] コ ク サ ツ キ一 B 1 ウ ィ ル ス を 1 群 1 0 匹の マ ウ スに腹 腔内接種 し、 その 1 時間後に被検化合物を 1 回、 轻ロ投 与 した後、 1 0 日 目 の生存率を観察 した。 結杲を苐 8 表
[0332] "BU EAU
[0333] OMPI に示す。
[0334] —第 8 被検化合物. 用 量 生存率 被検化合物 用 量 生存率
[0335] Z k τ« / 1ο コント 口一ソレ 1 0 3 0 0 4 0
[0336] 3 5
[0337] 1 0 0 0 8 0
[0338] 5 0 0 4 0 5 0 0 5 0
[0339] 5 0 3 7
[0340] 1 0 0 0 7 0 1 0 0 0 8 0
[0341] 上記の如 く 、 被検化合物はいずれも 感染死防禦作用を 示 した。
[0342] 実験例 6 ： パライ ン フ ルェ ンザ ⁵型ウイルス感染防禦作用
[0343] ノ ラ イ ン フ ル ェ ン ザ 5 型 ウ ィ ル スを 1 群 1 0 匹のマ ウ スに経鼻接種 し、 その 1 時間後に被検化合物を 1 回、 経 口投与した後、 1 5 日 目 の生存率を観察 した。 結果を第 9 表に示す。
[0344] 笸 9 表 被検化合物 用 量 生存率 被検化合物 用 量 生存率
[0345] ^ Zk % コント 口一ノレ 0 3 0 5 0
[0346] 5 5
[0347] 1 Q 0 6 0
[0348] 3 0 4 0 3 0 4 0
[0349] 3 D
[0350] 1 0 0 6 0 1 0 0 7 0
[0351] 上記の如 ぐ 、 被検化合物は、 いずれも感染死防禦作用 を示した。
[0352] ΟΛ',ΡΙ W1PO 実験例 7 ： マ ウ ス における急性毒性試験 '
[0353] 体重 2 5 前後の ddY系雄マ ウ ス を ¹ 群 ¹ 0 匹と し、 被検化合物を 5 % ア ラ ビ ア ゴ ム溶液に 1 と る よ う懸濁 して経口ま たは腹腔内投与後、 7 日間の死亡数 を観察 し、 ウ ィ ル コ ク ソ ン & リ ッ チ フ ィ ー ル ドの計算法 に よ ]Ρ LD₅₀ 値を計算して第 1 0 表に示す。
[0354] 第 1 0 表 LD₅₀值
[0355] 化合物 . 経口投与： 腹腔内投与 化合物 経口投与 腹腔内投与
[0356] 1 - >3000 〉1 000 22 〉3000 〉1 000
[0357] 2 〉3000 > 1 000 23 〉3000 〉1 000
[0358] 3 >5000 〉1 000 24 〉3000 >1 000
[0359] 4 >3000 >1 000 25 >3000 , 〉1 000
[0360] 5- 〉5000 >1 000 26 >3000 〉1 000
[0361] 6 >3000 > 1 000 27 >5000 >1 000
[0362] 7 >5000 ' 746 28 >3000 >1 000
[0363] 8 〉3000 〉1 000 29 >5000 > 1 000
[0364] 9 >5000 968 30 >3000 >1 000
[0365] 1 0 >3000 > 1 000 3 1 〉3000 > 1 000
[0366] 1 1 >3000 >1 000 32 〉3000 > 1 000
[0367] 12 >300 0 〉1 000 33 〉3000 > 1 000
[0368] 1 3 >3000 >1 000 34 〉3000 〉1 000
[0369] 14 >3000 〉1 000 35 >3000 〉1 000
[0370] 15 >5000 〉1 000 36 〉3000 〉1 000
[0371] 1 6 〉3000 > 1 000 37 >3000 > 1 000
[0372] 1 7 >5000 〉1 000 38 〉3000 〉1 000
[0373] 1 8 >3000 〉1 000 39 >5000 > 1 000
[0374] 1 9 >5000 〉1 000 40 >3000 > 1 000
[0375] 20 >3000 〉1 000 4 1 〉3000 〉1 000
[0376] 21 >5000 987 42 3000 1 000
[0377] -BU EAU
[0378] OMPI 産業上の利用可能性
[0379] 以上の実験例か ら明か よ う に、 化合物 1 〜 4 2 はい ずれも 巾広い抗ウ ィ ル ス作用を有し、 安全性も極めて高 い こ とか ら、 臨床上、 ウ ィ ル スを原因とする各種感染症、 例えば、 上気道炎、 肺炎、 気管支炎 ¾ どの治療に いて 極めて有用性の高い も のである。
[0380] 発明を実 するための最良の形態
[0381] 本発明の化合物を人俘に投与する場合の成人の 1 日 当 の治療量は、 化合物 1 〜 6 ， 8 〜 1 2 ， 1 4〜1 8 , 10 2 5 ~ 2 8 , 3 1 ~ 5 3 , 4 1 および 4 2 では、 3 0〜 5 0 Q 0 ¾ 化合物 7 , 1 5， 1 9 , 2 0 , 5 0 , 3 -5 および 5 7 では
[0382] 1 0〜 5 0 0 0 、 ί匕合 #7 2 1〜 2 4 , 2 9， 3 4 , 3 0， '3 8 よ び ^{3 9} は ⁵ Q〜 5 0 0 0 であるが、 病状、 年令等に応じて 適宜増渎してさ しつかえ い。
[0383] 1⁵ 化合 ¾ 1 〜 4 2 は任意、 慎^の製案^担体、 基剤ある は ¾ ¾剤と と も に «用の方法で医薬^製剤に調製する こ と がで き る。
[0384] 固^ Ο担体ま たは赎形剤の例は、 例えば乳糖、 マ ン ニ ッ ト 、 ト ウ モ ロ コ シデ ン プ ン、 ノ レ イ シ ョ デ ン フ ' ン等の 。よ う 慣用の基剤、 結晶セ ル ー ス 、 セ ル π — ス誘導^:、 ァ ラ ビ了 ゴ ム、 ト ゥ モ ロ コ シデ ン プ ン又はゼ ラ チ ンの よ う 合剤、 ト ウ モ ロ コ シデ ン プン 、 バ レ イ シ ョ デン プ ン又は カ ノレ ボ キ シ メ チル セ ノレ ロ ー ス カ ノレ シ ゥ 厶 の よ う 崩裏 ¾ よ び タ ルク 、 ステ ア リ ン該マ グネ シ ウ ム の よ う⁵ 潤滑剤であ 、 液体担^の^は、 えば、 注射用蒸留
[0385] OMPI 水、 生理食塩水、 デキス ト ー ス水溶液、 注射用植物油、 グ リ コ ー ル類例えばブ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 、 ボ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル な どが好ま しい液体担体である。
[0386] 経口投与剤と してはカ ブセ ル剤、 錠剤、 散剤あるいは 経口用液体製剤 （ ド ラ イ シ C ッ ブも 含む ） 、 直腸内投与 剤と しては直腸坐剤、 注射剤と しては例えば用時に注射 用蒸留水に溶解 して使用する凍結乾燥注射剤、 その他点 鼻も し く は吸入剤と して用いる こ と も で き る。
[0387] 以下に製剤の実施例を示すが、 製剤は これのみに限定 される も のでは い。
[0388] 実施例 1. 錠 剤
[0389] I) 化合物 7 5 0
[0390] I) 乳 糖
[0391] 1) s日 ½ ル ロ ス 6 0
[0392] IV) 馬 暑 5 4
[0393] V) ステアリ ン酸マグネシゥム 2 ？
[0394] 2 0 Q 9- 上記の う ち、 （I)〜(^を混合 し、 予め別けておいた の —部を 1 0 % の糊と して添加 して顆粒を製造 し、 乾燥す る。 次いで、 これに（V)を添加して混合 して、 1 錠 2 0 0 の錠剤とする。 前記錠剤は必要に応 じて常法に よ 糈衣 を ^して も よ い。
[0395] 実旌例 2. 1 Q % 散剤
[0396] 化合物 3 5 1 0 0 ^
[0397] 乳 搪 8 9 0 ^ ステ了リ ン酸マグネシゥ厶 1 0
[0398] 1 0 0 0
[0399] 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、 5 多 散剤とする。
[0400] 実施例 3. カ ブセ ル剤
[0401] I) 化合物 1 9 5 Q 9-
[0402] I) リ ン酸水素カルシウム 5 Q ？
[0403] I) ケィ 酸了 ル ミ ニ ゥ ム 3S S
[0404] a
[0405] HH セ ル cz — ス 6 0
[0406] Y) ステ了リ ン酸マグネシウム 2 f 2 0 Q
[0407] 上記の（I)〜（V)を混合し、 更にふる を通 してよ く 混合 した後、 常法に従い 1 カ ブセ ル 200 の カ ブセ ル剤とす る o
[0408] 実施例 4. 注射剤
[0409] 化合物 2 0 のナ ト リ ゥ ム塩 1 0 0 を と 、 これを 2 JL の注射用蒸留水に溶漭 した後、 常法によ って 1 ア ン ブ ル i 1 0 0 ^/2 ^ の注射剤とする。
[0410] 実 ¾例 5. 1 %点鼻剤
[0411] 化合物 2 0 ナ ト リ ウ ム塩 1 0 f 塩ィ匕ナ ト リ ウ ム 5 ^
[0412] ク ロ， ロ ブ タ ノ ー ル 5 9 蒸留水にて全量 1 0 0 O TTLS
[0413] 上記各成分を秤量し、 9 5 0 の水に溶解後、 全量 1000 に希^し、 1 点鼻 ¾とする。
[0414] OMPI

权利要求:
Claims 請 求 の 範 囲
1. —設式（I)
〔 式中、 Xおよ び Yは互いに独立 して水素原子、 弗素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 ア ミ ノ基ま たは - ト ロ基を 表わ し、 Riは水素原子ま たは低級ア ル キ ル基を表わ し、 R₂は水素原子、 ア ミ ノ基、 低級ア ル キ ル基、 ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 ァ リ ー ル基、 グァ ニ ル 基、 グァ - ジ ノ基、 ゥ レ イ ド基、 ォ キ サモ イ ル ァ ミ ノ 基、 ク ロ ル置換 した ピ リ ダ ジ ノ ア ミ ノ基を表わすか、 たは
Riおよび は式中の窒素原子と と も に炭素原子数 4 ま え は 5 の篛和複素環基 （ 但 し炭素原子が 1 つの漦素原子ま たは無置換のあるいは低級ア ル キ ル基で置換された窒素 原子で置換されて も 良い。 _) を形成 してお ] 、 R₃は水素 原子、 シク ロ へキ シ ル基、 ベ ン ジ ル基、 ァ リ ル基ま たは 炭素原子数 1 い し 1 2 の直鍰も し く は分岐 したアルキ ル基を表わす。 但 し、 3 — 了 ミ ノ ス ソレ ホ ニ ノレ - 4 — ハ ロ ゲ ノ安息香酸を除 く 。 〕 で表わさ； TLるア ミ ノ ス ル ホ ニ ル ハ 口 ゲノ安息香鼓誘導体ま たはその案理学的に許容 し う る塩を主成分とする抗ゥ ィ ルス作 を有する医薬組成物。
2. —投式（I)で表わされる ァ ミ ノ ス ノレ ホ ニ ル ハ ロ ゲノ 安 息香漦誇導体が、 5 - ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル - 4 - ク コ 口 安 息香酸誘導体 〔 式中、 Xは塩素原子、 Yは水素原子、 Ri は水素原子ま たは低級アルキ ル基、 R₂は水素原子、 ア ミ ノ基、 低級ア ル キ ル基、 ヒ ド ロ キ シ ア ル キ ル基、 ァ リ — ノレ基、 ク π ル置換 した ピ リ ダジノ ア ミ ノ基を表わすか、
5ま たは および R₂は式中の窒素原子と と も に炭素原子数 4 ま たは 5 の飽和複素環基 （ 但し炭素原子が 1 つの酸素 原子または無置換のあるいは低級アルキ ル基で置換され た窒素原子で置換されて も 良い。 ） を形成 してお i9 、 R₃ は水素原子、 シク ロ へキ シ ル基、 ベ ン ジ ル基、 ァ リ ル基 ま たは炭素原子数 1 ¾い し 1 2 の直鎖も し く は分岐した アルキ ル基を表わす。 但 し、 5 - ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル - 4 - ハ _π ゲノ安息香漦を除 く 。 〕 である請求の範囲第 1 項 記載の医案組成物。
3. ー設式（I)で表わされる ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル ハ ロ ゲノ安 15息香漦誘導体が、 . 2 - ア ミ ノ - 5 - ア ミ ノ ス ル ホ - ル -
⁴ - ク _π α 安息香 であ る請求の範固第 i 項記載の医薬 組成物。
4. —設式（I)で表わされるァ ミ ノ ス ル ホ ニ ル ハ 口 ゲノ安 J、香酸誘導体；^、 3 - ア ミ ノ ス ノレ ホ ニ ノレ - 4 - ク ロ 口 - ° 5 - 二 ト πτ安息香漦であ る請求の範囲第 ¹ 項記載の医薬 組成 ¾J 0
5- —設式（I)で表わされるァ ミ ノ ス ル ホ ニ ルハ □ ゲノ安 息香酸誘導体が、 5 - ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル - 4 - ブロ モ安 息香酸 - n - ブ チ ル エ ス テ ルである請求の範囲第 1 項記⁵載の医案組成物。
O PI
6. —般式（I)で表わされる ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル ハ ロ ゲノ 安 息香酸誘導体がァ ミ ノ ス ル ホ ニ ル - ²， 4 - ジハ π ゲノ 安 息香酸 （ 式中、 Xお よび Yは弗素原子、 塩素原子ま たは 臭素原子、 Riお よび R₂はと もに水素原子を表わ し、 Rsは 5水素原子、 シ ク ロ へ キ シ ル基、 ベ ン ジ ル基、 ァ リ ル基ま たは炭素原子数 1 ¾ い し 1 2 の直鎖 も し く は分岐 したァ ル キ ル基を表わす。 ） である請求の範囲第 1 項記載の医 薬組成物。
7. —般式（I)で表わされる ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル ハ ロ ゲノ 安 1⁰息香酸誘導体が、 3 - ァ ミ ノ ス ル ホニル - ⁴， 5 - ジク 口 α 安息香酸である請求の範囲第 1 項記載の医薬組成物。
8. 一般式（I) で表わされる ア ミ ノ ス ル ホ ニ ル ハ ロ ゲノ安 息香酸誘導体が、 ⁵ - ア ミ ノ ス ノレ ホ - ル - ²， ⁴ - ジク ロ 口安息香酸誘導体 （ 式中、 Xお よ び Υは塩素原子、 Ri は 1⁵水素原子、 R₂は水素原チ、 グァニル基、 グァ ニ ジノ 基、 ゥ レ イ ド基、 才 キ サモ イ ルァ ミ ノ基を表わ し、 R₃は水素 原子、 シク ロ へキ シ ル基、 ベ ン ジ ル基、 ァ リ ル基ま たは 炭素原子数 1 い し 1 2 の直鎖 も し く は分岐 したアルキ ル基を表わす。 ） であ る請求の範囲苐 1 項記載の医薬組
²。成物 ₀
9. 5 — ア ミ ノ ス ル ホ ニ ノレ — 2， 4 - ジク ロ 口 安，·窗、香酸誘 導体：^、 5 — ア ミ ノ ス ノレ ホ ニ ノレ - 2, 4 一 ジク 口 口 安，害、香 M - n - ブ チ ル エ ス テ ルである請求の範囲第 ⁸ 項記載の 医薬組成物。
25 1 0. 5 - ア ミ ノ ス ル ホニル - 2, 4 - ジク ロ ロ 安,息香酸誘
、 」 OMPI νι_Ρ0· 導体 ^、 5 - ア ミ ノ ス ル ホ - ノレ - 2, 4 - ジク ロ 口 安，害、香 - π - ォクチル エ ス テ ルである請求の範囲第 8 項記載 の医薬組成物。
11. —殺式（I)で表わされる ァ ミ ノ ス ル ホ - ル ハ ロ ゲノ安
⁵息香漦誘導体が、 3 - ア ミ ノ ス ル ホ - ル - 5 - ハ ロ ゲノ 安息香蒙 （ 式中、 Xは塩素原子ま たは臭素原子、 Y， Ri， R₂お よび R₃ はすべて水素原子を表わす。 ） ' である請求 の範囲第 1 項記載の医薬組成物。 -
12 —鈹式（I)で表わされる ア ミ ノ ス ル ホ - ルハ ロ ゲノ安 息香酸誘導体が、 2 - ア ミ ノ ス ル ホ - ル - ⁵ - ク D Π 安 息香豉である請求の範囲第 1 項記載の医薬組成物。

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同族专利:

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公开号 | 公开日

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法律状态:
1983-01-06| AK| Designated states|Designated state(s): CH NL Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH NL |

优先权:

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申请号 | 申请日 | 专利标题

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JP56/96376||1981-06-22||

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JP57/75782820506||1982-05-06||NL8220205A| NL8220205A|1981-06-22|1982-06-22|Farmaceutisch preparaat met anti-virusactiviteit.|